今年4月底，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布了關于《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標準立項的通知，文件要求，采取快速程序開展標準制定，保證標準質量和水平。

       根據《采用快速程序制定國家標準的管理規(guī)定》，快速程序是為了縮短標準制定周期，以適應企業(yè)對市場經濟快速反應的需要。如果采取快速程序，意味著在正常標準制定程序的基礎上，可以省略起草階段，或省略起草階段和征求意見階段。

       有關部門為何“著急”制定重組人源化膠原蛋白醫(yī)療器械行業(yè)標準？重組人源化膠原蛋白市場到底發(fā)生了哪些變化？

從沉睡到覺醒，重組膠原蛋白領域的政策沿革

       有關部門對重組膠原蛋白領域的規(guī)范，早在2008年就出臺了相關政策。不過時隔13年以后，也就是去年，對相關規(guī)定進行了調整。

       2008年5月26日，國食藥監(jiān)械發(fā)布《關于膠原蛋白軟骨載體等產品分類界定的通知》，其中明確“重組人脫細胞真皮基質：包含膠原蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白等細胞外基質成分，通過臨時性覆蓋皮膚創(chuàng)面，保護并促進創(chuàng)面修復，用于斷層或小面積全層皮膚缺損的修復。該產品作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理?！?/font>

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網

       隨著市場與科學技術的技術，相關政策于13年后進行了部分調整。2021年4月15日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布重組膠原蛋白類醫(yī)療產品分類界定原則的通告》，針對重組膠原蛋白類醫(yī)療產品管理屬性和管理類別判定，其中文件第四條具體規(guī)定“重組膠原蛋白類產品作為無源植入物應用時，應當按照第三類醫(yī)療器械管理?！薄爸亟M膠原蛋白類產品作為醫(yī)用敷料應用時，若產品可部分或者全部被人體吸收，或者用于慢性創(chuàng)面，按照第三類醫(yī)療器械管理；若產品不可被人體吸收且用于非慢性創(chuàng)面，按照第二類醫(yī)療器械管理。”改變了此前統(tǒng)一按照三類醫(yī)療器械管理的規(guī)定，給予市場更多活力。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網

       也是在去年，2021年3月15日，國家藥監(jiān)局還發(fā)布了另外一項規(guī)定，《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》將重組膠原蛋白分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白三類。由于生物合成技術水平受限，目前市場上未出現(xiàn)重組人膠原蛋白，只有重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白兩類產品。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網

       文件中將重組人源化膠原蛋白定義為由DNA重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合。其利用生物發(fā)酵技術實現(xiàn)可規(guī)?；a，通過實驗證實此膠原蛋白表達量大，水溶性好，生物活性高，其性能優(yōu)于人天然膠原蛋白，在生物醫(yī)用材料、美容化妝品、食品保健等領域有著廣大的應用前景。

       此后，就是今年4月，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的關于《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標準立項的通知，要求采取快速程序開展標準制定。這份文件的發(fā)布也標志著重組人源化膠原蛋白的標準規(guī)范工作正式提上日程。

首款重組人源化膠原蛋白產品獲批，開啟廣闊市場空間

       在醫(yī)美行業(yè)中，由于重組人源化膠原蛋白的部分特性，其基礎結構跟人體相同，含有大量的的親水性基因，具有良好的成膜性，同時可以保持皮膚角質層水分。其可以用來引導上皮細胞快速進入受損部位，有效提高皮膚再生速度，縮短創(chuàng)傷愈合時間，從而恢復皮膚屏障功能。

       在實際的產品應用中，市場上普通膠原蛋白產品例如雙美旗下的“膚柔美”、“膚麗美”和“膚力原”，博泰旗下的“弗縵”，荷蘭漢福旗下“愛貝芙”等。

       而重組人源化膠原蛋白這一細分賽道，目前只有山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維獲得了國家藥監(jiān)局的批準上市。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網

       2021年6月29日，錦波生物申請的“重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維”正式獲得NMPA批準，成為國內第一款也是目前唯一一款重組人源化膠原蛋白。此產品適用于膠原蛋白注射、膠原蛋白填充淚溝、膠原蛋白豐淚溝、膠原蛋白淡化黑眼圈、膠原蛋白填充下頜緣、膠原蛋白填充下巴、膠原蛋白填充額頭、膠原蛋白填充鼻子、全面部緊致提升、面部精修、膠原蛋白淡化面部細紋等多種項目。

圖片來源：錦波生物公眾號

       據了解，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白技術是由復旦-錦波功能蛋白聯(lián)合研究中心、川大-錦波功能蛋白聯(lián)合研究室、重醫(yī)-錦波人源化膠原蛋白新材料臨床研究中心歷時14年持續(xù)攻關，獲得的重大科研成果突破。該技術積累了我國諸多院士、科學家的智慧，成功攻破核心技術瓶頸，國際首次實現(xiàn)了人源化膠原蛋白產業(yè)化。

       在傳統(tǒng)膠原蛋白領域中，膠原蛋白主要是從動物組織中通過化工提純而來，但此類膠原蛋白由于其提純方式為異種提純，作用于人體表現(xiàn)出水溶性差、不易與人體結合，皮膚涂抹易出現(xiàn)排異過敏反應的特征。

       “人源化膠原蛋白”為解決此弊端提供了一個重要的發(fā)展方向，它將人體中天然膠原蛋白的全長或功能區(qū)基因序列組合，通過生物合成、蛋白純化得到的膠原蛋白，其氨基酸序列應與人體天然膠原蛋白對應區(qū)域序列保持一致，不含非人體膠原蛋白序列，同時具有人體膠原蛋白的典型生物學功能和穩(wěn)定的三螺旋結構的膠原蛋白，而重組Ⅲ型人源化膠原蛋白即是人源化膠原蛋白首例成功的案例。

       國家藥監(jiān)局在公開發(fā)文中明確表示，“此次批準上市產品所使用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有以下特點：一是其氨基酸序列的重復單元與人膠原蛋白氨基酸序列特定功能區(qū)相同，生物相容性好；二是其功能區(qū)域具有164.88°柔性三螺旋結構，相關結構數據已被國際蛋白結構數據庫收錄；三是其具有高于人體I型和Ⅲ型膠原蛋白的細胞粘附性，形成了網狀纖維結構，具有良好的修復特性，預計在血管內皮、子宮內膜、創(chuàng)面、口腔黏膜修復及骨科等領域具有更廣闊的臨床應用?！?/font>

       公開資料顯示，目前錦波生物的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白的產品線應用主要包含了護膚類的肌頻和重源，以及醫(yī)美類的薇旖美。這些產品對應了人源化III型膠原蛋白的不同功效，包括深層補水、緊致毛孔、人源修復和再生抗衰等。

圖片來源：錦波生物公眾號

       2022年1月29日，四川大學國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心張興棟院士團隊在《Composites Part B》（影響因子：9.078）發(fā)表關于錦波生物重組Ⅲ型人源化膠原蛋白（rhCOL III）可用于制備新型人工心臟瓣膜脫細胞基質的重要研究成果。

圖片來源：網絡

       在企業(yè)自研重組Ⅲ型人源化膠原蛋白之外，國外高端產品的引進工作也在持續(xù)不斷地推進之中。

       2021年12月21日，江蘇吳中宣布投入1.66億元，取得達透醫(yī)療51%的股權，以獲得這家公司享有的一款韓國童顏針品牌AestheFill在中國境內的獨家銷售代理權。江蘇吳中副總裁、吳中美學首席戰(zhàn)略官CSO張帥鑫表示，公司接下來將盡快提交此產品的臨床報告并推進相關產品的上市。

       不同于醫(yī)美市場最為主流的透明質酸鈉產品，膠原蛋白產品賽道將更多專注于高端路線，更多有科研能力、研發(fā)實力的新玩家將逐步入局。

       江蘇吳中作為一家資深藥企，除依靠進口產品之外，也在進行相關產品的自研工作。旗下中凱生物自行研發(fā)的重組膠原蛋白生物修復敷料產品利用重組Ⅲ型膠原蛋白，能夠達到有效撫平細紋、抗衰祛皺的效果。2022年4月，江蘇吳中與蘇州納生微電子有限公司簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，依托各自在納米晶片，重組Ⅲ型膠原蛋白等領域的研發(fā)和生產能力，圍繞醫(yī)美高端醫(yī)療器械產品和透皮功能性護膚產品進行聯(lián)合研發(fā)。

       沖擊資本市場

       目前，膠原蛋白仍只是醫(yī)美市場上一個規(guī)模較小的細分賽道，根據弗若斯特沙利文的資料，中國重組膠原蛋白產品市場規(guī)模2021年約為108億元，但其增速高于全球平均水平，年復合增長率為63%。預計可以從2022年的185億元增至2027年的1083億元，預計未來年復合增長率為42.4%。

       此賽道的主要玩家，仍是傳統(tǒng)的重組類膠原蛋白領域企業(yè)。2022年5月5日，巨子生物向港交所遞交招股書。招股書顯示，2019年至2021年，巨子生物的營業(yè)收入分別為9.57億元、11.91億元和15.53億元；凈利潤額分別為5.75億元、8.27億元和8.28億元；凈利潤率分別為60.1%、69.4%及53.3%。巨子生物于2022年1月完成首輪融資。雖然此次融資金額并未公開，但投資方中出現(xiàn)高瓴、中金、CPE源峰、金鎰、君聯(lián)、景林、鼎暉、黑蟻等資本的身影。其中，高瓴持股比例為4.99%，為巨子生物最大的投資方.業(yè)內人測算，巨子生物此輪估值接近193億元。

       巨子生物的主營業(yè)務可分為皮膚護理產品和功能性食品及其他。其中，皮膚護理產品2021年實現(xiàn)營收15.03億元，占巨子生物全年營收的比例為96.8%。有著可復美、可麗金、可預、可痕、可復平、利妍、欣苷、參苷等八大品牌。其中的可麗金、可復美更是膠原蛋白化妝品中的佼佼者，在各大電商平臺的聲量占比較高。

       除巨子生物之外，前文提到的錦波生物，以及創(chuàng)爾生物，都已向資本市場發(fā)起沖擊。2022年4月8日，錦波生物披露了北交所IPO方案，發(fā)行底價確定為117元，高于目前110.98元的股價。創(chuàng)爾生物則主攻傳統(tǒng)動物源膠原蛋白，在闖關科創(chuàng)板失敗后，也宣布轉戰(zhàn)北交所。

       除初次沖擊上市的企業(yè)之外，資深玩家也依靠膠原蛋白領域的新概念，推動了企業(yè)在資本市場的發(fā)展。5月中旬，江蘇吳中醫(yī)美相關產品自主研發(fā)的信息發(fā)布后，股票多次漲停。

       對于市場層面的創(chuàng)新和應用，政策層面正在顯示出更為積極的響應和規(guī)范舉措，這些信號一方面透露了相關部門規(guī)范行業(yè)發(fā)展的決心，另一方面也體現(xiàn)了政策對創(chuàng)新產業(yè)發(fā)展的敏感度和支持力度。雙重合力下，會開啟一個膠原蛋白應用的新時代嗎？

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