今年4月底，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布了關(guān)于《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)的通知，文件要求，采取快速程序開展標(biāo)準(zhǔn)制定，保證標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量和水平。

       根據(jù)《采用快速程序制定國家標(biāo)準(zhǔn)的管理規(guī)定》，快速程序是為了縮短標(biāo)準(zhǔn)制定周期，以適應(yīng)企業(yè)對(duì)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)快速反應(yīng)的需要。如果采取快速程序，意味著在正常標(biāo)準(zhǔn)制定程序的基礎(chǔ)上，可以省略起草階段，或省略起草階段和征求意見階段。

       有關(guān)部門為何“著急”制定重組人源化膠原蛋白醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)？重組人源化膠原蛋白市場(chǎng)到底發(fā)生了哪些變化？

從沉睡到覺醒，重組膠原蛋白領(lǐng)域的政策沿革

       有關(guān)部門對(duì)重組膠原蛋白領(lǐng)域的規(guī)范，早在2008年就出臺(tái)了相關(guān)政策。不過時(shí)隔13年以后，也就是去年，對(duì)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行了調(diào)整。

       2008年5月26日，國食藥監(jiān)械發(fā)布《關(guān)于膠原蛋白軟骨載體等產(chǎn)品分類界定的通知》，其中明確“重組人脫細(xì)胞真皮基質(zhì)：包含膠原蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分，通過臨時(shí)性覆蓋皮膚創(chuàng)面，保護(hù)并促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，用于斷層或小面積全層皮膚缺損的修復(fù)。該產(chǎn)品作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理。”

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

       隨著市場(chǎng)與科學(xué)技術(shù)的技術(shù)，相關(guān)政策于13年后進(jìn)行了部分調(diào)整。2021年4月15日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則的通告》，針對(duì)重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品管理屬性和管理類別判定，其中文件第四條具體規(guī)定“重組膠原蛋白類產(chǎn)品作為無源植入物應(yīng)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照第三類醫(yī)療器械管理。”“重組膠原蛋白類產(chǎn)品作為醫(yī)用敷料應(yīng)用時(shí)，若產(chǎn)品可部分或者全部被人體吸收，或者用于慢性創(chuàng)面，按照第三類醫(yī)療器械管理；若產(chǎn)品不可被人體吸收且用于非慢性創(chuàng)面，按照第二類醫(yī)療器械管理。”改變了此前統(tǒng)一按照三類醫(yī)療器械管理的規(guī)定，給予市場(chǎng)更多活力。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

       也是在去年，2021年3月15日，國家藥監(jiān)局還發(fā)布了另外一項(xiàng)規(guī)定，《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》將重組膠原蛋白分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白三類。由于生物合成技術(shù)水平受限，目前市場(chǎng)上未出現(xiàn)重組人膠原蛋白，只有重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白兩類產(chǎn)品。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

       文件中將重組人源化膠原蛋白定義為由DNA重組技術(shù)制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長(zhǎng)或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合。其利用生物發(fā)酵技術(shù)實(shí)現(xiàn)可規(guī)?；a(chǎn)，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)此膠原蛋白表達(dá)量大，水溶性好，生物活性高，其性能優(yōu)于人天然膠原蛋白，在生物醫(yī)用材料、美容化妝品、食品保健等領(lǐng)域有著廣大的應(yīng)用前景。

       此后，就是今年4月，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的關(guān)于《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)的通知，要求采取快速程序開展標(biāo)準(zhǔn)制定。這份文件的發(fā)布也標(biāo)志著重組人源化膠原蛋白的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范工作正式提上日程。

首款重組人源化膠原蛋白產(chǎn)品獲批，開啟廣闊市場(chǎng)空間

       在醫(yī)美行業(yè)中，由于重組人源化膠原蛋白的部分特性，其基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)跟人體相同，含有大量的的親水性基因，具有良好的成膜性，同時(shí)可以保持皮膚角質(zhì)層水分。其可以用來引導(dǎo)上皮細(xì)胞快速進(jìn)入受損部位，有效提高皮膚再生速度，縮短創(chuàng)傷愈合時(shí)間，從而恢復(fù)皮膚屏障功能。

       在實(shí)際的產(chǎn)品應(yīng)用中，市場(chǎng)上普通膠原蛋白產(chǎn)品例如雙美旗下的“膚柔美”、“膚麗美”和“膚力原”，博泰旗下的“弗縵”，荷蘭漢福旗下“愛貝芙”等。

       而重組人源化膠原蛋白這一細(xì)分賽道，目前只有山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維獲得了國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

       2021年6月29日，錦波生物申請(qǐng)的“重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維”正式獲得NMPA批準(zhǔn)，成為國內(nèi)第一款也是目前唯一一款重組人源化膠原蛋白。此產(chǎn)品適用于膠原蛋白注射、膠原蛋白填充淚溝、膠原蛋白豐淚溝、膠原蛋白淡化黑眼圈、膠原蛋白填充下頜緣、膠原蛋白填充下巴、膠原蛋白填充額頭、膠原蛋白填充鼻子、全面部緊致提升、面部精修、膠原蛋白淡化面部細(xì)紋等多種項(xiàng)目。

圖片來源：錦波生物公眾號(hào)

       據(jù)了解，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白技術(shù)是由復(fù)旦-錦波功能蛋白聯(lián)合研究中心、川大-錦波功能蛋白聯(lián)合研究室、重醫(yī)-錦波人源化膠原蛋白新材料臨床研究中心歷時(shí)14年持續(xù)攻關(guān)，獲得的重大科研成果突破。該技術(shù)積累了我國諸多院士、科學(xué)家的智慧，成功攻破核心技術(shù)瓶頸，國際首次實(shí)現(xiàn)了人源化膠原蛋白產(chǎn)業(yè)化。

       在傳統(tǒng)膠原蛋白領(lǐng)域中，膠原蛋白主要是從動(dòng)物組織中通過化工提純而來，但此類膠原蛋白由于其提純方式為異種提純，作用于人體表現(xiàn)出水溶性差、不易與人體結(jié)合，皮膚涂抹易出現(xiàn)排異過敏反應(yīng)的特征。

       “人源化膠原蛋白”為解決此弊端提供了一個(gè)重要的發(fā)展方向，它將人體中天然膠原蛋白的全長(zhǎng)或功能區(qū)基因序列組合，通過生物合成、蛋白純化得到的膠原蛋白，其氨基酸序列應(yīng)與人體天然膠原蛋白對(duì)應(yīng)區(qū)域序列保持一致，不含非人體膠原蛋白序列，同時(shí)具有人體膠原蛋白的典型生物學(xué)功能和穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)的膠原蛋白，而重組Ⅲ型人源化膠原蛋白即是人源化膠原蛋白首例成功的案例。

       國家藥監(jiān)局在公開發(fā)文中明確表示，“此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品所使用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有以下特點(diǎn)：一是其氨基酸序列的重復(fù)單元與人膠原蛋白氨基酸序列特定功能區(qū)相同，生物相容性好；二是其功能區(qū)域具有164.88°柔性三螺旋結(jié)構(gòu)，相關(guān)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)已被國際蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫收錄；三是其具有高于人體I型和Ⅲ型膠原蛋白的細(xì)胞粘附性，形成了網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，具有良好的修復(fù)特性，預(yù)計(jì)在血管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜、創(chuàng)面、口腔黏膜修復(fù)及骨科等領(lǐng)域具有更廣闊的臨床應(yīng)用?！?/font>

       公開資料顯示，目前錦波生物的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白的產(chǎn)品線應(yīng)用主要包含了護(hù)膚類的肌頻和重源，以及醫(yī)美類的薇旖美。這些產(chǎn)品對(duì)應(yīng)了人源化III型膠原蛋白的不同功效，包括深層補(bǔ)水、緊致毛孔、人源修復(fù)和再生抗衰等。

圖片來源：錦波生物公眾號(hào)

       2022年1月29日，四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心張興棟院士團(tuán)隊(duì)在《Composites Part B》（影響因子：9.078）發(fā)表關(guān)于錦波生物重組Ⅲ型人源化膠原蛋白（rhCOL III）可用于制備新型人工心臟瓣膜脫細(xì)胞基質(zhì)的重要研究成果。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

       在企業(yè)自研重組Ⅲ型人源化膠原蛋白之外，國外高端產(chǎn)品的引進(jìn)工作也在持續(xù)不斷地推進(jìn)之中。

       2021年12月21日，江蘇吳中宣布投入1.66億元，取得達(dá)透醫(yī)療51%的股權(quán)，以獲得這家公司享有的一款韓國童顏針品牌AestheFill在中國境內(nèi)的獨(dú)家銷售代理權(quán)。江蘇吳中副總裁、吳中美學(xué)首席戰(zhàn)略官CSO張帥鑫表示，公司接下來將盡快提交此產(chǎn)品的臨床報(bào)告并推進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品的上市。

       不同于醫(yī)美市場(chǎng)最為主流的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品，膠原蛋白產(chǎn)品賽道將更多專注于高端路線，更多有科研能力、研發(fā)實(shí)力的新玩家將逐步入局。

       江蘇吳中作為一家資深藥企，除依靠進(jìn)口產(chǎn)品之外，也在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的自研工作。旗下中凱生物自行研發(fā)的重組膠原蛋白生物修復(fù)敷料產(chǎn)品利用重組Ⅲ型膠原蛋白，能夠達(dá)到有效撫平細(xì)紋、抗衰祛皺的效果。2022年4月，江蘇吳中與蘇州納生微電子有限公司簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，依托各自在納米晶片，重組Ⅲ型膠原蛋白等領(lǐng)域的研發(fā)和生產(chǎn)能力，圍繞醫(yī)美高端醫(yī)療器械產(chǎn)品和透皮功能性護(hù)膚產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)。

       沖擊資本市場(chǎng)

       目前，膠原蛋白仍只是醫(yī)美市場(chǎng)上一個(gè)規(guī)模較小的細(xì)分賽道，根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國重組膠原蛋白產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模2021年約為108億元，但其增速高于全球平均水平，年復(fù)合增長(zhǎng)率為63%。預(yù)計(jì)可以從2022年的185億元增至2027年的1083億元，預(yù)計(jì)未來年復(fù)合增長(zhǎng)率為42.4%。

       此賽道的主要玩家，仍是傳統(tǒng)的重組類膠原蛋白領(lǐng)域企業(yè)。2022年5月5日，巨子生物向港交所遞交招股書。招股書顯示，2019年至2021年，巨子生物的營業(yè)收入分別為9.57億元、11.91億元和15.53億元；凈利潤(rùn)額分別為5.75億元、8.27億元和8.28億元；凈利潤(rùn)率分別為60.1%、69.4%及53.3%。巨子生物于2022年1月完成首輪融資。雖然此次融資金額并未公開，但投資方中出現(xiàn)高瓴、中金、CPE源峰、金鎰、君聯(lián)、景林、鼎暉、黑蟻等資本的身影。其中，高瓴持股比例為4.99%，為巨子生物最大的投資方.業(yè)內(nèi)人測(cè)算，巨子生物此輪估值接近193億元。

       巨子生物的主營業(yè)務(wù)可分為皮膚護(hù)理產(chǎn)品和功能性食品及其他。其中，皮膚護(hù)理產(chǎn)品2021年實(shí)現(xiàn)營收15.03億元，占巨子生物全年?duì)I收的比例為96.8%。有著可復(fù)美、可麗金、可預(yù)、可痕、可復(fù)平、利妍、欣苷、參苷等八大品牌。其中的可麗金、可復(fù)美更是膠原蛋白化妝品中的佼佼者，在各大電商平臺(tái)的聲量占比較高。

       除巨子生物之外，前文提到的錦波生物，以及創(chuàng)爾生物，都已向資本市場(chǎng)發(fā)起沖擊。2022年4月8日，錦波生物披露了北交所IPO方案，發(fā)行底價(jià)確定為117元，高于目前110.98元的股價(jià)。創(chuàng)爾生物則主攻傳統(tǒng)動(dòng)物源膠原蛋白，在闖關(guān)科創(chuàng)板失敗后，也宣布轉(zhuǎn)戰(zhàn)北交所。

       除初次沖擊上市的企業(yè)之外，資深玩家也依靠膠原蛋白領(lǐng)域的新概念，推動(dòng)了企業(yè)在資本市場(chǎng)的發(fā)展。5月中旬，江蘇吳中醫(yī)美相關(guān)產(chǎn)品自主研發(fā)的信息發(fā)布后，股票多次漲停。

       對(duì)于市場(chǎng)層面的創(chuàng)新和應(yīng)用，政策層面正在顯示出更為積極的響應(yīng)和規(guī)范舉措，這些信號(hào)一方面透露了相關(guān)部門規(guī)范行業(yè)發(fā)展的決心，另一方面也體現(xiàn)了政策對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)發(fā)展的敏感度和支持力度。雙重合力下，會(huì)開啟一個(gè)膠原蛋白應(yīng)用的新時(shí)代嗎？

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